转移性肿瘤是癌症患者死亡的主要原因之一，其复杂性和多样性使得治疗和预防充满挑战。据相关统计，癌症转移导致了90%的癌症相关死亡，癌细胞从一个部位“跑”到另一个部位继续繁殖生长，恶性程度也会随着转移而进入晚期，治疗效果大打折扣，想要治愈仍然很难。
在癌症治疗的漫长征程中，免疫细胞治疗正逐渐成为攻克癌症的新希望。而其中，自然杀伤细胞（natural killer cell, NK）疗法更是以其独特的优势，展现出强大的抗癌潜力。如今，越来越多的临床案例证实，输注NK细胞不仅能有效遏制癌症的复发和转移，还能显著改善患者的生存质量和预后。
01
放化疗后，
NK细胞活性大不如前
Natural Killer Cell
NK细胞是对抗癌症的“前哨兵”，总能第一时间查杀恶化细胞，它具有多种杀伤肿瘤的途径。
NK细胞杀伤肿瘤细胞的途径之一是释放穿孔素和颗粒酶，从而诱导靶细胞凋亡；另一途径是分泌细胞因子和趋化因子，调节免疫系统。
△ NK细胞是抗肿瘤反应的关键效应器
在人体只有少量癌细胞，癌细胞还未形成肿瘤之时，NK细胞还可发挥功效，但在患者体内，实际情况就并非如此了。
我们知道，肿瘤患者的免疫力往往都偏低下。在《Frontiers in Immunology》[1]杂志上发表一篇NK综述指出，在癌症患者体内，NK细胞功能已经被大大削弱；在癌症和癌症治疗期间发生的许多因素都会导致NK细胞功能障碍。
△ 自然杀伤细胞：癌症免疫治疗成功的关键
癌症患者体内的NK细胞为什么就“失活”了？原来在患者体内，有着多种因素影响着NK细胞数量与活性，降低了NK细胞的功能：
肿瘤微环境
肿瘤微环境本身创造了一个充满NK细胞抑制机制的环境。受损的细胞代谢增加了炎症刺激、缺氧和局部免疫抑制细胞都可以促进NK细胞失活并削弱NK细胞毒性。此外，肿瘤环境中分泌的分子也会促进NK细胞下调、衰竭和凋亡。
手术切除
手术也存在着术后应激反应。在患有潜在恶性肿瘤的患者中，免疫系统已经受到损害。术后应激反应进一步削弱了NK细胞主导的免疫，打开了有助于免疫逃避、转移发展和加速残留肿瘤生长的免疫机会窗口。
放化疗
经历过放化疗后，与基线人群相比，总淋巴细胞群显著减少。与观察到的化疗对淋巴细胞的影响一致，化学疗法和放射疗法可减少NK细胞数量并削弱NK细胞的细胞毒性和IFN-γ水平。
抑郁症
有研究显示，癌症患者患抑郁症的几率高出五倍，抑郁症也会影响NK细胞功能，压力源可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴激活糖皮质激素的产生，从而诱导NK细胞上的PD-1表达并削弱NK细胞的细胞毒性和细胞因子的释放。
△ 癌症期间驱动NK细胞功能障碍的机制
研究表明，NK细胞活性与患者预后的改善息息相关。结直肠癌手术切除后的局部复发率与较低的NK细胞水平相关；在头颈部癌和咽癌研究中也发现NK细胞毒性降低与转移发生率之间的相关性；在胃肠道肉瘤中，NK细胞浸润与转移呈负相关。此外，存活率的提高与肾细胞癌患者肺转移灶中的NK浸润相关。
种种迹象表明，NK细胞在传统癌症治疗中发挥着重要作用，需要通过恢复NK细胞活性与数量以改善其在化疗/放疗以及手术后的疗效。
02
癌症治疗后，
补充NK细胞能有效遏制癌症转移
Natural Killer Cell
对于癌症患者，放化疗及手术后进行NK细胞疗法，对于减轻体内癌细胞扩散、癌症转移有着重要作用。
多项研究已证实，在常规治疗后，使用过继性NK细胞可重建体内NK细胞群，实现后续效应群体的最佳活性和最大化治疗效果。
1423例临床表明：
NK细胞在肿瘤复发、转移中起关键作用
意大利国家肿瘤研究所的团队在行业期刊《Br J Cancer》[2]上发表的一项研究回顾分析了1173名乳腺癌手术病人和250名非手术乳腺癌病人的生存时间，研究发现，部分病人甚至可能因为手术而加速肿瘤的复发和转移，导致病人生存时间缩短。
△ 手术会改变乳腺癌微转移的生长动力学吗？
研究还进一步证明，在围手术期NK细胞功能障碍与肿瘤手术后复发和转移密切相关。NK细胞作为先天性免疫细胞，在手术及危重状态时会出现严重的功能障碍，术后应激反应进一步削弱了NK细胞主导的免疫，打开了有助于免疫逃逸、转移发展和加速残留肿瘤生长的免疫机会窗口。
因此，在围手术期使用增强免疫功能的细胞因子，如IL-2、GM-CSF、TNFa等，可以降低手术后肿瘤的复发和转移，鉴于这些细胞因子都有增强NK细胞活性的功能，进一步验证了NK细胞在防御肿瘤手术后复发和转移中的作用。
麻省总医院证实：
NK细胞通过消除循环肿瘤细胞抑制癌症转移
另一方面，对于体内的游离循环肿瘤细胞，NK细胞也能起到抑制作用。哈佛医学院附属麻省总医院肿瘤研究中心的研究人员在《Frontiers in Immunology》[3]上发文，证实NK细胞通过消除循环肿瘤细胞从而抑制癌症的转移，还可降低癌症转移复发的风险。
△ NK细胞通过消除循环肿瘤细胞从而抑制癌症的转移
该项研究指出，NK细胞在控制肿瘤转移中起着至关重要的作用，证明了NK细胞和T细胞这监测黑色素瘤转移中的协同作用。研究发现NK细胞有效地限制了B16黑色素瘤细胞的肺部转移，尽管终点肺中的转移灶很大程度上缺乏NK细胞，但它们在促进T细胞募集到转移灶中也起着重要作用。
△ NK和T细胞在控制B16黑色素瘤肺部转移中的不同作用
经历癌症治疗后，放化疗通常会消耗掉一些免疫细胞，使部分NK细胞数量减少，活性降低，而及时补充新鲜的NK细胞群体则有助于癌症治疗后的康复，降低癌症转移、复发的风险。
因此，NK细胞与癌症治疗的多种手段联合治疗，成为了当今免疫治疗的新方式，也为癌症治疗带来了新希望。
03
强强联合，
NK细胞疗法成抗癌“新利器”
Natural Killer Cell
通过联合免疫抑制剂和其他疗法，NK细胞疗法在癌症治疗中的效果得到了显著提升。
多项临床研究已经证明，这种“强强联合”的策略不仅能增强NK细胞的抗癌活性，还能改善患者的总体预后。这种创新应用也标志着癌症治疗领域的一个重要突破，为患者带来了新的希望和更多治疗选择。
△ NK细胞与免疫检查点轴相互作用
国内首个NK细胞联合PD-1治疗非小细胞肺癌
成绩斐然！
广东省蛋白质组学重点实验室开展的一项研究证实了派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中安全有效。
△ 帕博利珠单抗联合同种异体NK细胞治疗晚期非小细胞肺癌患者[4]
这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。
1.派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗组近1倍（客观缓解率：36.5% vs 18.5%），并且肿瘤显著缩小。
2.血液中的循环肿瘤细胞显著减少，肿瘤生物标记物下降，这说明NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移。
3.总生存期和无进展生存期显著延长。
△ 肿瘤反应情况
该项研究证明了将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可增强抗肿瘤作用，并为先前接受过PD-L1+晚期治疗的非小细胞肺癌患者提供潜在的治疗策略。
NK疗法CYNK-101完成首例给药，
用于胃癌一线治疗！
2022年7月，Celularity生物技术公司宣布，NK细胞疗法CYNK-101的1/2a期临床试验已经完成了首例患者给药，该临床试验针对晚期HER2阳性胃或胃食管交界处（G/GEJ）癌症的一线治疗。
△ www.celularity.com
CYNK-101是一种新型的同种异体现成人类胎盘CD34+干细胞衍生的NK细胞候选疗法，经过基因改造以表达高亲和抗裂解的CD16（FCGRIIIA）变体，从而增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），2022年1月18日，美国FDA授予CYNK-101快速通道资格，2022年2月授予该细胞疗法孤儿药资格。
如今，该联合疗法已被证明是持久性和功效潜力的决定因素，有望改善G/GEJ癌症患者，以及其他癌症患者的生活。
NK细胞疗法治疗EGFR突变阳性的肺腺癌，
效果更佳！
2019年12月发表于《Precision Clinical Medicine》[5]杂志的一项于研究，探讨了自然杀（NK）细胞免疫疗法对有或无EGFR突变的非小细胞肺癌的有效性，以评估缓解率（RR）和无进展生存期（PFS）。
△ 自体NK细胞免疫治疗对EGFR突变晚期肺腺癌的疗效
NK细胞治疗组的血清CEA和CA125值低于非NK治疗组（P＜0.05）。结果表明，NK细胞治疗组的缓解率（RR）为75％，明显高于非NK治疗组的16.7％（P<0.01）。
通过评估免疫功能、肿瘤生物标志物、CTC、KPS和PFS的变化，此研究证明NK细胞治疗对EGFR突变阳性的肺腺癌具有更好的临床治疗效果。
采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌，
安全可行！
过继性NK细胞疗法CAR-NK也是近年来炙手可热的抗癌“新星”，相比于CAR-T细胞疗法，CAR-NK疗法在实体瘤治疗方面更具优势。
2020年，广州医科大学的研究学者采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌患者，其初步疗效值得肯定，且具有安全性。
△ CAR-NK 细胞治疗后肝转移病灶 PEC-CT 结果对比图（患者肝Ⅵ段的最大氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取值从 8.2 降至 0.14，经评估为完全代谢缓解）
本研究中，采用局部输注NKG2Dp CAR-NK的方式治疗了3例转移性结直肠癌患者。前两例患者腹腔输注低剂量CAR-NK细胞后，可观察到腹水生成量减慢以及腹水样本中肿瘤细胞的数量急剧减少。
第三例肝转移瘤患者输注CAR-NK细胞后，多普勒超声可见肝部肿瘤快速缩小，正电子发射断层扫描（PET-CT）提示经治疗的肝病灶为完全代谢反应。3例患者在治疗过程中均无出现3级或以上的不良事件。
多项临床研究已经证实，NK细胞与药物联用在安全性和可行性方面表现出色。这一组合疗法为复发性和转移性癌症的治疗提供了新的策略，不仅能够有效抑制癌细胞的生长和扩散，还能减少传统疗法带来的副作用。这种创新治疗方法为难治性癌症患者带来了新的希望，推动了癌症治疗的进步。
参考资料：
[1]Kari A. Shaver,Tayler J. Croom-Perez,et,al.Natural Killer Cells: The Linchpin for Successful Cancer Immunotherapy.https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.679117/full
[2]R Demicheli, P Valagussa & G Bonadonna ,et,al.Does surgery modify growth kinetics of breast cancer micrometastases?https://www.nature.com/articles/6691969
[3]Maulik Vyas,Marta Requesense,et,al.Natural killer cells suppress cancer metastasis by eliminating circulating cancer cells.https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.1098445/full
[4]Mao Lin,Haihua Luo,et,al.Pembrolizumab plus allogeneic NK cells in advanced non–small cell lung cancer patients.https://www.jci.org/articles/view/132712
[5]Guodai Hong, Xuemei Chen, et,al.Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations.https://academic.oup.com/pcm/article/2/4/235/5637215?login=false
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